유전자는 특성을 제어하는 ​​기본 유전 단위입니다.RNA로 구성된 일부 바이러스의 유전자를 제외하고 대부분의 생물체의 유전자는 DNA로 구성되어 있다..유기체의 대부분의 질병은 유전자와 환경 간의 상호 작용에 의해 발생합니다.유전자 요법은 본질적으로 많은 질병을 치료하거나 완화할 수 있습니다.유전자 치료는 의학 및 약학 분야의 혁명으로 간주됩니다..넓은 의미의 유전자 치료 약물에는 DNA 변형 DNA 약물(예: 바이러스 벡터 기반 생체 내 유전자 치료 약물, 체외 유전자 치료 약물, 네이키드 플라스미드 약물 등) 및 RNA 약물(예: 안티센스 올리고뉴클레오티드 약물, siRNA 약물 및 mRNA 유전자 치료 등)이 포함됩니다.좁은 의미의 유전자 치료제는 주로 플라스미드 DNA 치료제, 바이러스 벡터 기반 유전자 치료제, 박테리아 벡터 기반 유전자 치료제, 유전자 편집 시스템, 체외 유전자 변형을 위한 세포 치료제 등이 있다.수년간의 복잡한 개발 끝에 유전자 치료 약물은 고무적인 임상 결과를 달성했습니다.(DNA백신, mRNA백신은 제외) 현재 전 세계적으로 시판 승인을 받은 유전자 치료제는 45종이다.올해 시판 허가를 받은 유전자 치료제는 총 9종으로 ​​올해 처음으로 시판 허가를 받은 7종의 유전자 치료제는 CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin, Ebvallo이다. 2022년, 2019년 유럽연합의 시판 승인을 받았습니다. .) 점점 더 많은 유전자 치료 제품이 출시되고 유전자 치료 기술의 급속한 발전으로 유전자 치료는 급속한 발전의 시기를 맞이하게 될 것입니다.

유전자 치료의 분류 (이미지 출처: Bio-Matrix)

이 기사에는 시판 승인을 받은 45개의 유전자 치료법(DNA 백신 및 mRNA 백신 제외)이 나열되어 있습니다.

1. 체외 유전자 치료

(1) 스트림벨리스

회사: GlaxoSmithKline(GSK)에서 개발.

시장 출시 시기: 2016년 5월 유럽 연합의 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: 중증복합면역결핍증(SCID) 치료용.

비고: 이 치료법의 일반적인 과정은 먼저 환자 자신의 조혈 줄기 세포를 얻고, 시험관 내에서 확장 및 배양한 다음, 레트로바이러스를 사용하여 기능적 ADA(adenosine deaminase) 유전자 사본을 조혈 줄기 세포에 도입하고, 최종적으로 변형된 조혈 줄기 세포를 체내에 다시 주입하는 것입니다.임상 결과 Strimvelis로 치료받은 ADA-SCID 환자의 3년 생존율은 100%입니다.

(2) 잘목시스

회사: 이탈리아 MolMed Company에서 제작.

출시 시기: 2016년 유럽 연합으로부터 조건부 판매 승인을 받았습니다.

적응증 : 조혈모세포이식 후 환자의 면역체계 보조요법으로 사용한다.

비고: 잘목시스는 레트로바이러스 벡터로 변형된 동종 T 세포 자살 유전자 면역요법제이다.이 방법은 레트로바이러스 벡터를 사용하여 동종이계 T 세포를 유전적으로 변형하므로 유전적으로 변형된 T 세포는 1NGFR 및 HSV-TK Mut2 자살 유전자를 발현하여 사람들이 언제라도 간시클로비르(ganciclovir) 약물을 사용하여 불리한 면역 반응을 일으키는 T 세포를 죽이고, GVHD의 추가 악화 가능성을 방지하고, 일배체 조혈 모세포 이식 환자에게 수술 후 면역 기능 재건을 제공할 수 있도록 합니다.

(3) 인보사케이

회사: 티슈진(코오롱티슈진)에서 개발.

Time to market: 2017년 7월 한국 상장 승인.

적응증: 퇴행성 무릎 관절염의 치료를 위해.

비고: Invossa-K는 인간 연골 세포를 포함하는 동종 세포 유전자 치료제입니다.동종 세포는 시험관 내에서 유전적으로 변형되며, 변형된 세포는 관절 내 주사 후 형질전환 성장 인자 β1(TGF-β1)을 발현하고 분비할 수 있습니다.β1) 골관절염의 증상을 호전시킨다.임상 결과 Invossa-K가 무릎 관절염을 크게 개선할 수 있음을 보여줍니다.2019년 식품의약품안전청은 제조업체가 사용된 성분을 잘못 표시했기 때문에 취소했습니다.

(4) 진테글로

회사명: 블루버드바이오에서 연구개발.

시장 출시 시기: 2019년 유럽 연합에서 시판 승인을, 2022년 8월 미국에서 시판을 위해 FDA 승인을 받았습니다.

적응증: 수혈 의존성 β-지중해빈혈의 치료.

비고: 진테글로는 정상 β-글로빈 유전자(βA-T87Q-글로빈 유전자)의 기능적 사본을 렌티바이러스 벡터를 통해 환자에게서 채취한 조혈모세포에 도입한 후 이 유전자변형 자가 조혈모세포를 환자에게 재주입하는 렌티바이러스 체외 유전자 치료제다.일단 환자가 정상적인 βA-T87Q-글로빈 유전자를 갖게 되면 정상적인 HbAT87Q 단백질을 생산할 수 있어 수혈의 필요성을 효과적으로 줄이거나 없앨 수 있습니다.12세 이상 환자의 평생 수혈 및 평생 약물을 대체하도록 고안된 일회성 요법입니다.

(5) 스카이소나

회사명: 블루버드바이오에서 연구개발.

시장 출시 시기: 2021년 7월에 유럽 연합의 시판 승인, 2022년 9월 미국 시판에 대한 FDA의 승인.

적응증: 초기 대뇌부신백질이영양증(CALD) 치료용.

비고: Skysona 유전자 요법은 초기 단계의 뇌부신백질이영양증(CALD) 치료에 승인된 유일한 일회성 유전자 요법입니다.Skysona(elivaldogene autotemcel, Lenti-D)는 조혈모세포 렌티바이러스 체외유전자치료제 Lenti-D입니다.치료의 일반적인 절차는 다음과 같다: 환자로부터 자가 조혈 줄기 세포를 채취하고, 체외에서 인간 ABCD1 유전자를 운반하는 렌티바이러스에 의해 형질도입 및 변형된 후, 환자에게 다시 재주입된다.ABCD1 유전자 돌연변이 및 CALD를 지닌 18세 미만 환자를 치료하는 데 사용됩니다.

(6) 킴리아

회사: Novartis에서 개발했습니다.

시판 시간: 2017년 8월에 시판을 위해 FDA의 승인을 받았습니다.

적응증: 전구체 B세포 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 재발성 및 불응성 DLBCL의 치료.

비고: Kymriah는 lentiviral 체외 유전자 치료 약물로, CD19를 표적으로 하고 4-1BB 공동 자극 인자를 사용하여 세계에서 시판이 승인된 최초의 CAR-T 치료제입니다.가격은 미국에서 47만5000달러, 일본에서 31만3000달러다.

(7) 예스카르타

회사: Gilead(GILD)의 자회사인 Kite Pharma에서 개발했습니다.

시판 시간: 2017년 10월 시판을 위해 FDA의 승인을 받았습니다.Fosun Kite는 Kite Pharma의 Yescarta 기술을 도입하여 허가를 얻은 후 중국에서 생산했습니다.국내 상장 승인.

적응증: 재발성 또는 불응성 거대 B 세포 림프종의 치료.

비고: Yescarta는 레트로바이러스 체외 유전자 치료제로 세계에서 두 번째로 승인된 CAR-T 치료제입니다.CD19를 대상으로 하며 CD28의 보조자극기를 채택합니다.미국에서 가격은 373,000달러입니다.

(8) 테카투스

회사: Gilead(GILD)에서 개발.

시판 시간: 2020년 7월에 시판을 위해 FDA의 승인을 받았습니다.

적응증: 재발성 또는 불응성 맨틀 세포 림프종용.

비고: 테카투스는 CD19를 표적으로 하는 자가 CAR-T 세포 치료제로 세계에서 세 번째로 시판 승인을 받은 CAR-T 치료제다.

(9) 브레얀지

회사: BMS(Bristol-Myers Squibb)에서 개발했습니다.

시판 시간: 2021년 2월 시판을 위해 FDA의 승인을 받았습니다.

적응증: 재발성 또는 불응성(R/R) 대형 B세포 림프종(LBCL).

비고: Breyanzi는 CD19를 대상으로 세계에서 시판이 승인된 네 번째 CAR-T 치료제인 lentivirus를 기반으로 하는 체외 유전자 치료제입니다.Breyanzi의 승인은 Bristol-Myers Squibb이 2019년 Celgene을 740억 달러에 인수하면서 획득한 세포 면역 요법 분야의 이정표입니다.

(10) 아베크마

회사: BMS(Bristol-Myers Squibb)와 블루버드 바이오가 공동 개발했습니다.

시장 출시 시간: 2021년 3월에 FDA의 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: 재발성 또는 불응성 다발성 골수종.

비고: Abecma는 BCMA를 표적으로 하는 세계 최초의 CAR-T 세포 치료제이자 FDA에서 승인한 5번째 CAR-T 치료제인 lentivirus를 기반으로 하는 체외 유전자 치료제입니다.약물의 원리는 체외에서 렌티바이러스 매개 유전자 변형을 통해 환자 자신의 T 세포에 키메라 BCMA 수용체를 발현시키는 것이다.환자에서 비유전적으로 변형된 T 세포를 제거한 다음 환자에서 BCMA를 발현하는 암세포를 찾아 죽이는 변형된 T 세포를 재주입하는 치료.

(11) 립멜디

회사: Orchard Therapeutics에서 개발했습니다.

출시 시간: 2020년 12월 상장을 위해 유럽 연합의 승인을 받았습니다.

적응증: 이색성 백질이영양증(MLD) 치료용.

비고: Libmeldy는 lentivirus에 의해 체외에서 유전적으로 변형된 자가 CD34+ 세포를 기반으로 하는 유전자 치료제입니다.임상 데이터는 Libmeldy의 단일 정맥 주입이 같은 연령의 치료받지 않은 환자의 중증 운동 및 인지 장애와 비교하여 조기 발병 MLD의 과정을 효과적으로 변경할 수 있음을 보여줍니다.

(12) 베노다

회사: WuXi Giant Nuo가 개발했습니다.

출시 시간: 2021년 9월에 NMPA의 공식 승인을 받았습니다.

적응증: 2차 이상의 전신 요법 후 재발성 또는 불응성 거대 B세포 림프종(r/r LBCL) 성인 환자의 치료.

비고: Beinoda는 항 CD19 CAR-T 유전자 치료제이며 WuXi Juro Company의 핵심 제품이기도 합니다.우시 자이언트 누오는 여포성 림프종(FL), 외투세포 림프종(MCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 2차 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함한 여러 다른 적응증의 치료를 위해 레지오렌사이 주사제를 개발할 계획이다.

(13) 카르빅티

회사: Legend Biotech의 첫 번째 시판 승인 제품.

시장 출시 시간: 2022년 2월에 FDA의 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(R/R MM) 치료용.

비고: CARVYKTI(ciltacabtagene autoleucel, 줄여서 Cilta-cel)는 B세포 성숙 항원(BCMA)을 표적으로 하는 2개의 단일 도메인 항체를 포함하는 CAR-T 세포 면역 유전자 치료제입니다.데이터에 따르면 CARVYKTI는 이전에 4가지 이상의 치료(프로테아좀 억제제, 면역조절제 및 항-CD38 단일클론 항체 포함)를 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 전체 반응률이 98%인 것으로 나타났습니다.

(14)에발로

회사: Atara Biotherapeutics에서 개발했습니다.

2022년 12월 유럽연합 집행위원회(EC)에서 시판허가를 받은 세계 최초의 범용 T세포 치료제 시판허가를 받았다.

적응증: 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV) 관련 이식 후 림프증식성 질환(EBV+PTLD)의 단독요법으로 치료를 받는 환자는 이전에 최소 1가지 이상의 다른 약물 치료를 받은 성인 및 2세 이상의 어린이여야 합니다.

비고: Ebvallo는 HLA 제한 방식으로 EBV 감염 세포를 표적으로 삼아 제거하는 동종이계 EBV 특이 범용 T 세포 유전자 치료제입니다.이 치료법의 승인은 중추적 임상 3상 연구 결과를 기반으로 하며, 그 결과 HCT 그룹과 SOT 그룹의 ORR이 50%인 것으로 나타났습니다.완전관해(CR)율은 26.3%, 부분관해(PR)율은 23.7%, 관해까지 걸린 시간(TTR) 중앙값은 1.1개월이었다.관해에 도달한 19명의 환자 중 11명은 반응 지속 기간(DOR)이 6개월 이상이었습니다.또한 안전성 측면에서도 이식편대숙주병(GvHD)이나 에발로 관련 사이토카인 방출 증후군 등의 이상반응은 발생하지 않았다.

2. 바이러스 벡터 기반 생체 내 유전자 치료

(1) 젠디신/진생

회사: Shenzhen Saibainuo Company에서 개발했습니다.

Time to market : 2003년 중국 상장 승인.

적응증: 두경부 편평 세포 암종의 치료.

참고: 재조합 인간 p53 아데노바이러스 주사제 Gendicine/Jinyousheng은 Shenzhen Saibainuo Company가 소유한 독립적인 지적 재산권을 보유한 아데노바이러스 벡터 유전자 치료제입니다.인간 5형 아데노바이러스는 인간 아데노바이러스 5형으로 구성되어 있다. 전자는 약물의 항종양 효과에 대한 주요 구조이고, 후자는 주로 운반체 역할을 한다.아데노 바이러스 벡터는 치료 유전자 p53을 표적 세포로 운반하고 표적 세포에서 종양 억제 유전자 p53을 발현하며 그 유전자 발현 제품은 다양한 항암 유전자를 상향 조절하고 다양한 종양 유전자의 활동을 하향 조절하여 신체의 종양 억제 효과를 높이고 종양을 죽이는 목적을 달성할 수 있습니다.

(2) 리그비르

회사: 라트비아의 Latima Company에서 개발했습니다.

상장 시기: 2004년 라트비아 상장 승인.

적응증: 흑색종 치료용.

비고: Rigvir는 유전적으로 변형된 ECHO-7 엔테로바이러스 벡터를 기반으로 하는 유전자 치료제입니다.현재 이 약은 라트비아, 에스토니아, 폴란드, 아르메니아, 벨로루시 등에서 채택됐으며 EU 국가에서도 EMA 등록을 진행 중이다.지난 10년 동안의 임상 사례는 Rigvir 종양 용해 바이러스가 안전하고 효과적이며 흑색종 환자의 생존율을 4-6배 증가시킬 수 있음을 입증했습니다.또한 이 치료법은 대장암, 췌장암, 방광암, 신장암, 전립선암, 폐암, 자궁암, 림프육종 등 다양한 암에도 적용할 수 있습니다.

(3) 온코린

회사: Shanghai Sanwei Biological Company에서 개발했습니다.

Time to market : 2005년 중국 상장 승인.

적응증: 두경부 종양, 간암, 췌장암, 자궁경부암 및 기타 암의 치료.

비고: 온코린(安科瑞)은 아데노바이러스를 매개체로 하는 종양용해성 바이러스 유전자 치료제이다.p53 유전자 결핍 또는 비정상 종양에서 특이적으로 복제할 수 있는 종양 용해성 아데노바이러스를 얻어 종양 세포를 용해시켜 종양 세포를 죽입니다.정상 세포를 손상시키지 않고임상 연구에 따르면 Ankerui는 다양한 악성 종양에 대해 우수한 안전성과 효능을 가지고 있습니다.

(4) 글리베라

회사: uniQure에서 개발.

출시 시기: 2012년 유럽 상장 승인.

적응증: 엄격하게 제한된 지방 식단에도 불구하고 중증 또는 재발성 췌장염 에피소드가 있는 지단백 리파아제 결핍증(LPLD)의 치료.

비고: 글리베라(Alipogene tiparvovec)는 AAV를 기반으로 한 유전자 치료제로 AAV를 매개체로 치료유전자인 LPL을 근육세포에 도입해 해당 세포가 일정량의 지단백 리파아제를 생산할 수 있도록 함으로써 질병을 완화하기 위해 한번 투여하면 오랜 기간 동안(약물 효과는 수년 동안 지속될 수 있다) 효과가 있는 치료법이다.이 약물은 2017년 시장에서 철수했습니다. 철수 이유는 높은 가격 책정과 제한된 시장 수요라는 두 가지 요인과 관련이 있을 수 있습니다.평균 치료비가 100만 달러에 달하며 지금까지 단 한 명의 환자만 구입해 사용했다.의료보험사에서 90만 달러를 배상했지만 보험사 입장에서도 부담이 크다.또한 약의 표적이 되는 적응증은 100만분의 1 정도의 발병률과 높은 오진율로 매우 드물다.

(5) 임리직

회사: Amgen에서 개발.

Time to market: 2015년에 미국과 유럽 연합에 상장 승인을 받았습니다.

적응증: 수술로 완전히 제거할 수 없는 흑색종 병변의 치료.

비고: Imlygic은 유전자 기술로 변형된 약독화 단순 포진 바이러스 1형(ICP34.5 및 ICP47 유전자 단편을 삭제하고 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 GM-CSF 유전자를 바이러스에 삽입)(HSV-1) 종양 용해 바이러스는 FDA가 승인한 최초의 종양 용해 바이러스 유전자 치료제입니다.투여 방법은 병변내 주사로 흑색종 병변에 직접 주사하여 종양 세포의 파열을 일으키고 종양 유래 항원과 GM-CSF를 방출하고 항종양 면역 반응을 촉진할 수 있다.

(6) 룩투르나

회사: Roche의 자회사인 Spark Therapeutics에서 개발했습니다.

출시 시기: 2017년 FDA의 시판 승인을 받은 후 2018년 유럽 시판 승인을 받았습니다.

적응증: 이중 복사 RPE65 유전자 돌연변이로 인해 시력을 잃었지만 충분한 수의 생존 가능한 망막 세포가 남아 있는 어린이 및 성인의 치료에 사용됩니다.

비고: Luxturna는 망막하 주사로 투여되는 AAV 기반 유전자 치료제입니다.유전자 요법은 AAV2를 운반체로 사용하여 정상 RPE65 유전자의 기능적 사본을 환자의 망막 세포에 도입하여 해당 세포가 정상 RPE65 단백질을 발현하도록 하여 환자의 RPE65 단백질 결핍을 보완함으로써 환자의 시력을 향상시킵니다.

(7) 졸겐스마

회사: Novartis의 자회사인 AveXis에서 개발했습니다.

출시 시간: 2019년 5월에 FDA의 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: 2세 미만의 척수근위축증(SMA) 환자의 치료.

비고: Zolgensma는 AAV 벡터를 기반으로 한 유전자 치료제입니다.이 약은 전 세계에서 시판 허가를 받은 유일한 척수성 근위축증 치료제다.이 약물의 출시로 척수성 근위축증 치료의 새로운 시대가 열렸습니다.페이지는 이정표 진행 상황입니다.이 유전자 치료제는 scAAV9 벡터를 이용해 정상 SMN1 유전자를 정맥주사를 통해 환자에게 도입해 정상 SMN1 단백질을 생산함으로써 운동신경세포 등 영향받은 세포의 기능을 향상시키는 유전자 치료제다.반면 SMA 약물인 스핀라자(Spinraza)와 에브리스디(Evrysdi)는 장기간 반복투여가 필요하다.Spinraza는 4개월마다 척추 주사로 투여되며 Evrysdi는 매일 경구 투여됩니다.

(8) 딜리택트

회사: Daiichi Sankyo Company Limited(TYO: 4568)에서 개발했습니다.

출시 시기: 2021년 6월 일본 후생노동성(MHLW)의 조건부 승인.

적응증: 악성 신경아교종 치료용.

비고: Delytact는 세계적으로 승인된 네 번째 종양용해성 바이러스 유전자 치료제이며 악성 신경교종 치료용으로 승인된 최초의 종양용해성 바이러스 제품입니다.Delytact는 Todo 박사와 동료들이 개발한 유전자 조작 단순 포진 바이러스 1형(HSV-1) 종양 용해 바이러스입니다.Delytact는 2세대 HSV-1의 G207 게놈에 추가 결실 돌연변이를 도입하여 높은 안전성을 유지하면서 암세포에서의 선택적 복제 및 항종양 면역 반응 유도를 강화합니다.Delytact는 현재 임상 평가가 진행 중인 최초의 3세대 종양 용해성 HSV-1입니다.일본에서 Delytact의 승인은 주로 단일군 임상 2상 시험을 기반으로 합니다.재발성 교모세포종 환자에서 델리택트는 1차 평가변수인 1년 생존율을 달성했으며, 그 결과 델리택트가 G207보다 우수한 효능을 보였다.강력한 복제력과 높은 항종양 활성.이것은 유방, 전립선, 신경초종, 비인두, 간세포, 결장직장, 악성 말초 신경초 종양 및 갑상선암의 고형 종양 모델에서 효과적이었습니다.

(9) 업스타자

회사: PTC Therapeutics, Inc.(NASDAQ: PTCT)에서 개발했습니다.

출시 시간: 2022년 7월에 유럽 연합의 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: 방향족 L-아미노산 데카르복실라제(AADC) 결핍증에 대해 18개월 이상 환자의 치료용으로 승인되었습니다.

비고: Upstaza™(eladocagene exuparvovec)는 아데노 관련 바이러스 2형(AAV2)을 매개체로 하는 생체 내 유전자 치료제입니다.환자는 AADC 효소를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 병에 걸립니다.AAV2는 AADC 효소를 암호화하는 건강한 유전자를 가지고 있습니다.유전자 보상의 형태는 치료 효과를 달성합니다.이론상으로는 한 번의 관리가 오랫동안 효과적입니다.뇌에 직접 주입하는 최초의 시판 유전자 치료제입니다.시판 허가는 아이슬란드, 노르웨이, 리히텐슈타인뿐만 아니라 27개 EU 회원국 모두에 적용됩니다.

(10) 록타비안

회사: BioMarin 제약(BioMarin)에서 개발.

출시 시간: 2022년 8월에 유럽 연합에서 마케팅 승인을 받았습니다.2022년 11월 영국 의약품 및 건강 관리 제품 관리국(MHRA)의 마케팅 승인.

적응증: FVIII 인자 억제 병력이 없고 AAV5 항체에 대해 음성인 중증 A형 혈우병 성인 환자의 치료.

비고: Roctavian(valoctocogene roxaparvovec)은 AAV5를 벡터로 사용하고 인간 간 특이적 프로모터 HLP를 사용하여 B 도메인이 결실된 인간 응고 인자 VIII(FVIII)의 발현을 유도합니다.valoctocogene roxaparvovec의 판매를 승인하기로 한 유럽위원회의 결정은 약물의 임상 개발 프로젝트의 전체 데이터를 기반으로 합니다.이 중 임상 3상 GENER8-1 결과는 등록 전 연도의 데이터와 비교하여 발록토코진 록사파르보벡을 1회 투여한 후 피험자의 연간 출혈률(ABR)이 현저히 감소하거나 재조합 응고 인자 VIII(F8) 단백질 제제의 사용 빈도가 감소하거나 체내 혈액에서 F8의 활성이 크게 증가하는 것으로 나타났습니다.치료 4주 후 대상자의 연간 F8 사용률과 치료가 필요한 ABR은 각각 99%와 84% 감소하였고, 그 차이는 통계적으로 유의하였다(p<0.001).안전성 프로파일은 양호했고 F8 인자 억제, 악성 종양 또는 혈전증 부작용을 경험한 피험자는 없었으며 치료 관련 심각한 부작용(SAE)도 보고되지 않았습니다.

(11) 헴제닉스

회사: UniQure Corporation에서 개발.

시장 출시 시간: 2022년 11월에 FDA의 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: B형 혈우병 성인 환자의 치료

비고: Hemgenix는 AAV5 벡터를 기반으로 하는 유전자 치료제입니다.이 약물은 정맥 주사로 투여되는 응고 인자 IX(FIX) 유전자 변형 FIX-Padua를 갖추고 있습니다.투여 후 유전자는 간에서 FIX 응고 인자를 발현하고 혈액에 들어간 후 분비되어 응고 기능을 발휘하여 치료 목적을 달성하기 위해 이론적으로 한 번의 투여로 장기간 효과적입니다.

(12) 에드스틸라드린

회사: Ferring Pharmaceuticals에서 개발.

시장 출시 시간: 2022년 12월에 FDA의 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: Bacillus Calmette-Guerin(BCG)에 반응하지 않는 고위험 비근육침윤성 방광암(NMIBC)의 치료.

비고: 애드틸라드린은 표적 세포에서 인터페론 알파-2b 단백질을 과발현시킬 수 있는 비복제성 아데노바이러스 벡터를 기반으로 하는 유전자 치료제로 요로 카테터를 통해 방광에 투여(3개월에 1회 투여)하면 바이러스 벡터가 효과적으로 방광벽 세포에 감염되고 이후 인터페론 알파-2b 단백질을 과발현시켜 치료 효과를 발휘할 수 있다.따라서 이 새로운 유전자 치료 방법은 환자 자신의 방광벽 세포를 인터페론을 생산하는 소형 "공장"으로 변형시켜 암과 싸우는 환자의 능력을 향상시킵니다.

애드틸라드린의 안전성과 효능은 고위험 BCG 비반응성 NMIBC 환자 157명을 대상으로 한 다기관 임상 연구에서 평가됐다.환자들은 최대 12개월 동안 또는 치료에 대해 허용할 수 없는 독성 또는 고급 NMIBC의 재발이 발생할 때까지 3개월마다 Adstiladrin을 투여 받았습니다.전반적으로 Adstiladrin으로 치료받은 등록 환자의 51%가 완전 반응(방광경 검사, 생검 조직 및 소변에서 보이는 암의 모든 징후가 사라짐)을 달성했습니다.

3. 소형 핵산 약물

(1) 비트라벤

회사: Ionis Pharma(구 Isis Pharma)와 Novartis가 공동으로 개발했습니다.

출시 시기: 1998년과 1999년에 FDA 및 EU EMA의 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: HIV 양성 환자의 거대세포 바이러스 망막염 치료용.

비고: Vitravene은 안티센스 올리고뉴클레오티드 약물로 세계에서 시판이 승인된 최초의 올리고뉴클레오티드 약물입니다.상장 초기에는 항CMV 치료제에 대한 시장 수요가 매우 시급했다.나중에 고활성 항 레트로 바이러스 요법의 개발로 인해 CMV 사례 수가 급격히 감소했습니다.시장 수요 부진으로 2002년과 2006년 출시됐으나 EU 국가와 미국에서 철수했다.

(2) 마쿠젠

회사: Pfizer와 Eyetech가 공동 개발했습니다.

출시 시기: 2004년 미국 상장 승인.

적응증: 신생혈관성 연령 관련 황반변성의 치료를 위해.

비고: 마쿠젠은 혈관내피세포성장인자(VEGF165 subtype)를 표적으로 결합할 수 있는 페그화 변형 올리고뉴클레오티드 약물이며 투여방법은 유리체강내 주사이다.

(3) 데피텔리오

회사: Jazz Pharmaceuticals에서 개발.

시판 시간: 2013년 유럽 연합에서 시판 승인을 받았고 2016년 3월 FDA 시판 승인을 받았습니다.

적응증: 조혈 줄기 세포 이식 후 신장 또는 폐 기능 장애와 관련된 간 정맥 폐색 질환의 치료를 위해.

비고: Defitelio는 플라스민 특성을 가진 올리고뉴클레오티드의 혼합물인 올리고뉴클레오티드 약물입니다.2009년 상업적인 이유로 시장에서 철수했습니다.

(4) 카이남로

회사: Ionis Pharma와 Kastle 공동 개발.

출시 시기: 2013년 미국에서 희귀의약품으로 시판 승인을 받았습니다.

적응증: 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증의 보조 치료용.

비고: Kynamro는 인간 apo B-100 mRNA를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드인 안티센스 올리고뉴클레오티드 약물입니다.Kynamro는 일주일에 한 번 200mg으로 피하 투여됩니다.

(5) 스핀라자

회사: Ionis Pharmaceuticals에서 개발.

시판 시간: 2016년 12월 시판을 위해 FDA의 승인을 받았습니다.

적응증: 척수성 근위축증(SMA) 치료용.

비고: Spinraza(nusinersen)는 안티센스 올리고뉴클레오티드 약물입니다.스핀라자는 SMN2 엑손 7의 절단 부위에 결합함으로써 SMN2 유전자의 RNA 절단을 변화시켜 완전한 기능을 하는 SMN 단백질의 생산을 증가시킬 수 있다.2016년 8월, BIOGEN은 Spinraza에 대한 글로벌 권리를 인수하는 옵션을 행사했습니다.Spinraza는 2011년에야 인간에 대한 첫 임상시험을 시작했습니다. 불과 5년 만인 2016년에 FDA의 시판 승인을 받았는데, 이는 FDA가 그 효능을 충분히 인정한 것을 반영합니다.이 약물은 2019년 4월 중국에서 시판 허가를 받았다. 중국에서 스핀라자의 전체 허가 주기는 6개월 미만이었고, 스핀라자가 미국에서 처음 허가된 지 2년 2개월 만이다.중국의 상장 속도는 이미 매우 빠르다.이는 의약품심사평가원이 2018년 11월 1일 “임상시 긴급히 필요한 해외신약 1차분 목록 공표에 관한 고시”를 발표하여 신속심사를 위한 외국신약 1차분 40종에 스핀라자가 랭크된 것도 영향을 미쳤다.

(6) 엑손디스 51

회사: AVI BioPharma(이후 Sarepta Therapeutics로 개명)에서 개발했습니다.

시판 시간: 2016년 9월 FDA의 시판 승인을 받았습니다.

적응증: DMD 유전자의 엑손 51 건너뛰기 유전자 돌연변이가 있는 뒤시엔느 근이영양증(DMD)의 치료.

비고: Exondys 51은 안티센스 올리고뉴클레오티드 약물이며, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 DMD 유전자의 pre-mRNA의 엑손 51 위치에 결합하여 성숙한 mRNA를 형성하고, 엑손 51의 일부를 차단하여 mRNA 판독 프레임을 부분적으로 수정하여 환자가 정상 단백질보다 짧은 일부 기능적 형태의 디스트로핀을 합성하도록 도와 환자의 증상을 개선합니다.

(7) 테그세디

회사: Ionis Pharmaceuticals에서 개발.

시장 출시 시기: 2018년 7월 유럽 연합의 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증(hATTR)의 치료.

비고: Tegsedi는 transthyretin mRNA를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 약물입니다.hATTR의 치료를 위해 세계에서 승인된 최초의 약물입니다.피하 주사로 투여합니다.이 약물은 트랜스티레틴(transthyretin, ATTR)의 mRNA를 표적으로 하여 ATTR 단백질의 생성을 감소시키고, ATTR의 치료에서 좋은 유익성-위험성 비율을 가지며, 환자의 신경병증 및 삶의 질이 실질적으로 개선되었고, TTR 돌연변이 유형과 호환되며, 질병 단계나 심근병증의 존재는 관련이 없었다.

(8) 온패트로

회사: Alnylam Corporation과 Sanofi Corporation이 공동으로 개발했습니다.

출시 시간: 2018년 미국 상장 승인.

적응증: 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증(hATTR)의 치료.

비고: 온파트로는 트랜스티레틴 mRNA(transthyretin mRNA)를 표적으로 하는 siRNA 약물로 간에서 ATTR 단백질 생성을 감소시키고, 트랜스티레틴(ATTR) mRNA를 표적으로 하여 말초신경에 아밀로이드 침착물 축적을 감소시켜 질병 증상을 개선 및 완화시킨다.

(9) 기블라리

회사: Alnylam Corporation에서 개발.

출시 시간: 2019년 11월에 FDA의 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: 성인의 급성 간성 포르피린증(AHP) 치료.

비고: 기블라리는 siRNA 의약품으로 온패트로에 이어 두 번째로 시판 허가를 받은 siRNA 의약품이다.투여방법은 피하주사이다.이 약물은 ALAS1 단백질의 mRNA를 표적으로 하며, Givlaari를 사용한 월간 치료는 간에서 ALAS1 수준을 유의미하고 영구적으로 감소시켜 신경독성 ALA 및 PBG 수준을 정상 범위로 감소시켜 환자의 질병 증상을 완화시킬 수 있습니다.데이터에 따르면 Givlaari로 치료받은 환자는 위약군에 비해 발작 횟수가 74% 감소했습니다.

(10) 비욘디스53

회사: Sarepta Therapeutics에서 개발했습니다.

시판 시간: 2019년 12월에 시판을 위해 FDA의 승인을 받았습니다.

적응증: 디스트로핀 유전자 엑손 53 스플라이싱 돌연변이가 있는 DMD 환자의 치료를 위해.

비고: Vyondys 53은 디스트로핀 pre-mRNA의 스플라이싱 과정을 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 약물입니다.엑손 53은 부분적으로 절단되어 있으며, 즉 성숙한 mRNA에는 존재하지 않으며, 절단되었지만 여전히 기능적인 디스트로핀을 생성하도록 설계되어 환자의 운동 능력을 향상시킵니다.

(11) 와일리브라

회사: Ionis Pharmaceuticals와 그 자회사인 Akcea Therapeutics에서 개발했습니다.

출시 시기: 2019년 5월 유럽 의약품청(EMA)의 시판 승인을 받았습니다.

적응증: 가족성 킬로미크론혈증 증후군(FCS)이 있는 성인 환자의 식이 조절과 함께 보조 요법으로 사용.

비고: Waylivra는 FCS 치료를 위해 세계에서 시판이 승인된 최초의 약물인 안티센스 올리고뉴클레오티드 약물입니다.

(12) 레크비오

회사: Novartis에서 개발.

출시 시간: 2020년 12월에 유럽 연합의 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: 원발성 고콜레스테롤혈증(이형접합 가족성 및 비가족성) 또는 혼합형 이상지질혈증이 있는 성인의 치료.

비고: Leqvio는 PCSK9 mRNA를 표적으로 하는 siRNA 약물입니다.콜레스테롤(LDL-C) 저하를 위한 세계 최초의 siRNA 치료제다.피하 주사로 투여합니다.이 약물은 RNA 간섭을 통해 PCSK9 단백질 수준을 감소시켜 LDL-C 수준을 감소시킨다.임상 데이터에 따르면 최대 허용 용량의 스타틴으로 치료한 후 LDL-C 수치를 목표 수준으로 낮출 수 없는 환자의 경우 Leqvio가 LDL-C 수치를 약 50%까지 낮출 수 있습니다.

(13)옥슬루모

회사: Alnylam 제약에서 개발.

시장 출시 시간: 2020년 11월에 유럽 연합에서 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: 원발성 고산소뇨증 1형(PH1) 치료용.

비고: 옥슬루모는 hydroxyacid oxidase 1 (HAO1) ​​mRNA를 표적으로 하는 siRNA 약물이며 투여방법은 피하주사이다.이 약물은 Alnylam의 최신 강화된 안정화 화학인 ESC-GalNAc 접합 기술을 사용하여 개발되었으며, 이 기술은 더 큰 지속성과 효능으로 siRNA를 피하 투여할 수 있게 합니다.이 약물은 hydroxyacid oxidase 1(HAO1) ​​mRNA를 분해하거나 억제하여 간에서 글리콜레이트 산화효소의 수준을 감소시킨 다음 옥살레이트 생산에 필요한 기질을 소비하여 옥살레이트 생산을 감소시켜 환자의 질병 진행을 제어하고 질병 증상을 개선합니다.

(14) 빌텝소

회사: Nippon Shinyaku의 자회사인 NS Pharma에서 개발했습니다.

시장 출시 시간: 2020년 8월 FDA에서 시판 승인을 받았습니다.

적응증: DMD 유전자의 엑손 53 건너뛰기 유전자 돌연변이가 있는 뒤시엔느 근이영양증(DMD)의 치료.

비고: Viltepso는 DMD 유전자의 pre-mRNA의 엑손 53 위치에 결합할 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오티드 약물로, 성숙한 mRNA 형성 후 엑손 53의 일부가 절단되도록 함으로써 mRNA 해독 틀을 부분적으로 교정합니다. 박스는 환자가 정상 단백질보다 짧은 일부 기능적 형태의 디스트로핀을 합성하도록 도와 환자의 증상을 호전시킵니다.

(15) 아몬디스 45

회사: Sarepta Therapeutics에서 개발.

시판 시간: 2021년 2월 시판을 위해 FDA의 승인을 받았습니다.

적응증: DMD 유전자의 엑손 45 건너뛰기 유전자 돌연변이가 있는 뒤시엔느 근이영양증(DMD)의 치료.

비고: Amondys 45는 안티센스 올리고뉴클레오티드 약물로, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 DMD 유전자의 pre-mRNA의 엑손 45 위치에 결합할 수 있어 성숙한 mRNA 형성 후 엑손 45의 일부가 차단됩니다. 절단을 통해 mRNA 판독 프레임을 부분적으로 수정하여 환자가 정상 단백질보다 짧은 일부 기능적 형태의 디스트로핀을 합성하도록 도와 환자의 증상을 개선합니다.

(16) 암부트라(부트리시란)

회사: Alnylam 제약에서 개발.

시장 출시 시간: 2022년 6월에 FDA의 마케팅 승인을 받았습니다.

적응증: 성인의 다발신경병증(hATTR-PN)을 동반한 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증의 치료.

비고: Amvuttra(Vutrisiran)는 피하 주사로 투여되는 트랜스티레틴(ATTR) mRNA를 표적으로 하는 siRNA 약물입니다.Vutrisiran은 Alnylam의 ESC(Enhanced Stability Chemistry)-GalNAc 컨쥬게이트 전달 플랫폼 설계를 기반으로 효능 및 대사 안정성이 향상되었습니다.이 요법의 승인은 임상 3상 연구(HELIOS-A)의 9개월 데이터를 기반으로 하며, 전반적인 결과는 요법이 hATTR-PN의 증상을 개선하고 환자의 상태가 50% 이상 회복되거나 악화가 중지되었음을 보여줍니다.

4. 기타 유전자치료제

(1) 렉신-G

회사: Epeius Biotech에서 개발.

출시 시기: 2005년 필리핀 식품의약국(BFAD)의 시판 승인을 받았습니다.

적응증: 화학 요법에 내성이 있는 진행성 암 치료용.

비고: Rexin-G는 유전자 탑재 나노입자 주사제입니다.사이클린 G1 돌연변이 유전자를 레트로바이러스 벡터를 통해 표적 세포에 도입해 고형암을 특이적으로 죽인다.투여방법은 정맥주사이다.전이성 암세포를 능동적으로 찾아 파괴하는 종양 표적 치료제로 표적생물제제를 포함한 다른 항암제에 실패한 환자들에게 일정한 치료 효과를 갖는다.

(2) 신생혈관

회사: 인간줄기세포연구소에서 개발.

상장 시기: 2011년 12월 7일 러시아 상장 승인을 거쳐 2013년 우크라이나 진출.

적응증: 심한 사지 허혈을 포함한 말초 혈관 동맥 질환의 치료.

비고: Neovasculgen은 DNA 플라스미드를 기반으로 하는 유전자 치료제입니다.혈관 내피 성장 인자(VEGF) 165 유전자는 플라스미드 백본에 구축되어 환자에게 주입됩니다.

(3) 콜레이트진

회사: 오사카 대학과 벤처 캐피털 회사가 공동으로 개발했습니다.

출시 시기: 2019년 8월 일본 후생노동성 승인.

적응증: 중증 하지 허혈의 치료.

비고: 콜레이트진은 플라스미드 기반의 유전자 치료제로 일본 유전자치료제 기업인 안제스가 생산하는 국내 최초의 유전자치료제다.이 약물의 주성분은 인간 간세포 성장 인자(HGF) 유전자 서열을 포함하는 네이키드 플라스미드입니다.하지 근육에 약물을 주입하면 발현된 HGF가 막힌 혈관 주변에 새로운 혈관 형성을 촉진한다.임상 시험에서 궤양 개선 효과가 확인되었습니다.

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