Vaccine and Health Conference에서 전문가들은 "인간에게 무한한 사고력을 제공하는 mRNA 백신에 모두가 주목해야 한다"고 촉구했습니다.그렇다면 mRNA 백신은 정확히 무엇입니까?어떻게 발견되었으며 응용 가치는 무엇입니까?전 세계를 강타하고 있는 코로나19를 이겨낼 수 있을까?우리 나라는 mRNA 백신을 성공적으로 개발했습니까?오늘은 mRNA 백신의 과거와 현재에 대해 알아보도록 하겠습니다.

01
mRNA 백신의 mRNA는 무엇입니까?

mRNA(Messenger RNA), 즉 메신저 RNA는 단일가닥 RNA의 일종으로 DNA 한 가닥을 주형으로 전사해 단백질 합성을 유도할 수 있는 유전정보를 담고 있다.평신도 용어로, mRNA는 핵에서 이중 가닥 DNA의 한 가닥의 유전 정보를 복제한 다음 핵을 떠나 세포질에서 단백질을 생성합니다.세포질에서 리보솜은 mRNA를 따라 이동하고 염기서열을 읽고 해당 아미노산으로 번역하여 궁극적으로 단백질을 형성합니다(그림 1).

그림 1 mRNA 작업 과정

02
mRNA 백신이란 무엇이며 무엇이 독특합니까?

mRNA 백신은 질병 특이 항원을 암호화하는 mRNA를 체내에 도입하고 숙주 세포의 단백질 합성 메커니즘을 사용하여 항원을 생성함으로써 면역 반응을 유발합니다.일반적으로 질병에 따라 특정 항원의 mRNA 서열을 구성하고 새로운 지질 나노캐리어 입자에 의해 포장 및 세포 내로 운반된 다음 인간 리보솜의 mRNA 서열을 번역하여 질병 항원 단백질을 생성하고 분비 후 자가 면역 시스템에 의해 인식되어 면역 반응을 일으켜 질병 예방 역할을 수행합니다(그림 2).

그림 2. mRNA 백신의 In vivo 효과

그렇다면 기존 백신과 비교하여 이러한 유형의 mRNA 백신의 고유한 점은 무엇입니까?mRNA 백신은 가장 최첨단의 3세대 백신으로 안정성을 높이고 면역원성을 조절하며 새로운 전달 기술을 개발하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

1세대 전통백신은 주로 불활성화백신과 약독화생백신으로 가장 널리 사용되고 있다.불활화백신은 바이러스나 세균을 먼저 배양한 후 열이나 화학약품(보통 포르말린)으로 불활성화시키는 것을 말한다.약독화 생백신은 다양한 처리 후 돌연변이를 일으켜 독성을 약화시키는 병원체를 말한다.그러나 여전히 면역원성을 유지합니다.체내에 접종한다고 해서 질병이 발생하지는 않으나, 병원체는 체내에서 자라고 증식하여 신체의 면역반응을 유발하여 장기 또는 평생 보호를 받는 역할을 할 수 있습니다.

새로운 2세대 백신에는 소단위 백신과 재조합 단백질 백신이 포함됩니다.소단위 백신은 병원성 세균의 주요 방어 면역원 성분으로 만들어진 백신 소단위 백신, 즉 화학적 분해 또는 제어된 단백질 분해를 통해 세균 및 바이러스의 특수 단백질 구조가 추출되고 선별됩니다.면역 활성 단편으로 만든 백신;재조합 단백질 백신은 서로 다른 세포 발현 시스템에서 생산되는 항원 재조합 단백질입니다.

3세대 첨단 백신에는 DNA 백신과 mRNA 백신이 있습니다.특정 항원 단백질을 암호화하는 바이러스 유전자 절편(DNA 또는 RNA)을 동물의 체세포에 직접 도입(인체 내 백신 주입)하고 숙주 세포의 단백질 합성 시스템을 통해 항원 단백질을 생산함으로써 항원 단백질 반응에 대한 숙주의 면역 생성을 유도하여 질병의 예방 및 치료 목적을 달성하는 것입니다.이 둘의 차이점은 DNA는 먼저 mRNA로 전사된 다음 단백질이 합성되는 반면 mRNA는 직접 합성된다는 것입니다.

03
mRNA백신의 발견 이력과 응용가치

mRNA 백신에 관해서는 mRNA 백신의 출현을 위해 탄탄한 과학적 연구 기반을 마련한 뛰어난 여성 과학자 Kati Kariko를 언급하지 않을 수 없습니다.그녀는 공부하는 동안 mRNA에 대한 연구 관심으로 가득 차 있었습니다.40년이 넘는 과학 연구 경력에서 그녀는 반복적인 좌절을 겪었고 과학 연구 자금을 신청하지 않았으며 안정적인 과학 연구 위치가 없었지만 항상 mRNA 연구를 고집했습니다.

카티 카리토

mRNA 백신의 출현에는 세 가지 중요한 노드가 있습니다.

첫 번째 단계에서 그녀는 세포 배양을 통해 원하는 mRNA 분자를 생산하는 데 성공했지만 mRNA가 체내에서 기능하도록 만드는 데 문제가 있었습니다.그런 다음 그녀는 Weissman을 만났습니다.그들은 mRNA가 면역 반응을 피하도록 만들기 위해 pseudouridine이라고 불리는 tRNA의 분자를 사용했습니다.][2].
두 번째 단계인 2000년경 Pieter Cullis 교수는 유전자 침묵 응용을 위한 siRNA의 생체 내 전달을 위한 지질 나노기술 LNP를 연구했습니다[3][4].Weissman 조직 Kariko et al.LNP는 생체 내에서 mRNA의 적합한 운반체이며 치료 단백질을 인코딩하는 mRNA를 전달하는 데 유용한 도구가 될 수 있으며 이후 Zika 바이러스, HIV 및 종양의 예방에서 확인되었습니다[5] ][6][7][8].

세 번째 단계인 2010년과 2013년에 Moderna와 BioNTech는 추가 개발을 위해 University of Pennsylvania로부터 mRNA 합성 관련 특허 라이센스를 연속적으로 획득했습니다.Katalin은 mRNA 백신을 추가로 개발하기 위해 2013년에 BioNTech의 수석 부사장이 되었습니다.

오늘날 mRNA 백신은 전염병, 종양 및 천식에 사용될 수 있습니다.코로나19가 전 세계적으로 유행하는 상황에서 mRNA 백신이 선봉장 역할을 할 수 있다.

04
COVID-19에서 mRNA 백신의 적용 전망

COVID-19의 세계적인 유행으로 각국은 전염병을 억제하기 위해 백신을 개발하기 위해 열심히 노력하고 있습니다.새로운 유형의 백신으로서 mRNA 백신은 새로운 왕관 전염병의 출현에 주도적인 역할을 했습니다.많은 상위 저널에서 SARS-CoV-2 신종 코로나바이러스에서 mRNA의 역할을 보고했습니다(그림 3).

그림 3 신종 코로나바이러스 예방을 위한 mRNA 백신 보고서(NCBI)

우선, 많은 과학자들이 마우스에서 신종 코로나바이러스에 대한 mRNA 백신(SARS-CoV-2 mRNA)의 연구를 보고했습니다.예: 지질 나노입자 캡슐화 뉴클레오시드 변형 mRNA(mRNA-LNP) 백신, 단일 용량 주사는 강력한 1형 CD4+ T 및 CD8+ T 세포 반응, 수명이 긴 혈장 및 기억 B 세포 반응, 강력하고 지속적인 중화 항체 반응을 유도합니다.이것은 mRNA-LNP 백신이 COVID-19[9][10]에 대한 유망한 후보임을 나타냅니다.

둘째, 일부 과학자들은 SARS-CoV-2 mRNA와 기존 백신의 효과를 비교했습니다.재조합 단백질 백신과 비교: mRNA 백신은 배중심 반응, Tfh 활성화, 중화 항체 생산, 특정 기억 B 세포 및 수명이 긴 형질 세포에서 단백질 백신보다 훨씬 우수합니다[11] .

그러다가 SARS-CoV-2 mRNA 백신 후보군이 임상시험에 들어가면서 짧은 백신 보호 기간에 대한 우려가 제기됐다.과학자들은 mRNA-RBD라고 하는 뉴클레오사이드 변형 mRNA 백신의 지질 캡슐화 형태를 개발했습니다.단일 주사는 강력한 중화 항체와 세포 반응을 생성할 수 있으며 최소 6.5개월 동안 높은 수준의 중화 항체가 유지되면서 2019-nCoV에 감염된 모델 마우스를 거의 완벽하게 보호할 수 있습니다.이러한 데이터는 mRNA-RBD의 단일 용량이 SARS-CoV-2 공격에 대한 장기적인 보호를 제공한다는 것을 시사합니다[12].
또한 BNT162b 백신과 같이 COVID-19에 대한 안전하고 효과적인 새로운 백신을 개발하기 위해 노력하는 과학자들도 있습니다.SARS-CoV-2로부터 보호된 짧은꼬리원숭이는 바이러스 RNA로부터 하기도를 보호했으며 매우 강력한 항체를 생성했으며 질병 강화의 징후를 보이지 않았습니다.현재 2개의 후보물질이 임상 1상 평가 중이며, 글로벌 임상 2/3상 평가도 진행 중이며 신청이 코앞이다[13].

05
전 세계 mRNA 백신 현황

현재 BioNTech, Moderna 및 CureVac은 세계 3대 mRNA 치료제 리더로 알려져 있습니다.이 가운데 바이오엔텍과 모더나는 새로운 크라운백신 연구개발에 앞장서고 있다.Moderna는 mRNA 관련 약물 및 백신의 연구 개발에 주력해 왔습니다.COVID-19 3상 시험 백신 mRNA-1273은 회사에서 가장 빠르게 성장하는 프로젝트입니다.BioNTech는 또한 총 19개의 mRNA 약물/백신을 보유하고 있으며 그 중 7개가 임상 단계에 진입한 세계 최고의 mRNA 약물 및 백신 연구 개발 회사입니다.CureVac은 mRNA 약물/백신의 연구 개발에 주력해 왔으며 종양, 전염병 및 희귀 질환에 중점을 둔 GMP 준수 RNA 생산 라인을 구축한 세계 최초의 회사입니다.

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핵심어: miRNA 백신, RNA 분리, RNA 추출, RNase 억제제

참조:1.K Karikó, Buckstein M, Ni H 등.Toll-like Receptors에 의한 RNA 인식 억제: Nucleoside Modification의 영향과 RNA[J]의 진화 기원.Immunity, 2005, 23(2):165-175.
2. K Kariko, Muramatsu H, Welsh FA, et al.슈도우리딘을 mRNA에 통합하면 번역 능력과 생물학적 안정성이 증가된 우수한 비면역원성 벡터가 생성됩니다[J].분자치료, 2008.3.Chonn A , Cullis PR .전신 유전자 전달을 위한 리포솜 기술 및 응용 분야의 최근 발전[J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.siRNA 치료제의 임상 번역을 위한 지질 나노입자 기술[J].화학 연구 계정, 2019, 52(9).5.카리코, 카탈린, 매든 등다양한 경로[J]에 의해 마우스에 지질 나노입자로 전달된 뉴클레오시드-변형된 mRNA의 발현 동역학.제어 방출 저널 제어 방출 학회 공식 저널, 2015.6.단일 저용량 뉴클레오시드-변형 mRNA 백신접종에 의한 지카 바이러스 보호[J].자연, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.광범위하게 중화하는 항체를 암호화하는 뉴클레오사이드-변형 mRNA의 투여는 인간화 마우스를 HIV-1 챌린지[J]로부터 보호합니다.자연 커뮤니케이션, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L 등.mRNA로 인코딩된 이중특이성 항체에 의한 마우스의 큰 종양 제거[J].자연의학, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ 등.COVID-19에 대한 내열성 mRNA 백신[J].세포, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, 외.뉴클레오시드 변형 mRNA 백신으로 한 번 면역하면 쥐의 SARS-CoV-2에 대한 강력한 세포 및 체액 면역 반응이 유도됩니다 - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K , Castao D , Atria DG , et al.SARS-CoV-2 mRNA 백신은 중화 항체 생성과 관련된 강력한 항원 특이적 배아 중심 반응을 촉진합니다[J].면역, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, 외.단일 용량 mRNA 백신은 SARS-CoV-2[J]로부터 hACE2 형질전환 마우스를 장기간 보호합니다.네이처 커뮤니케이션즈.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.면역원성 BNT162b 백신은 SARS-CoV-2[J]로부터 붉은털원숭이를 보호합니다.자연, 2021:1-10.