출처: 의료용 마이크로
코로나19 사태 이후 2종의 mRNA 백신이 빠르게 시판 승인을 받아 핵산 치료제 개발에 더욱 관심을 모았다.최근 몇 년 동안 블록버스터 의약품이 될 가능성이 있는 많은 핵산 의약품이 심장 및 대사 질환, 간 질환 및 다양한 희귀 질환을 다루는 임상 데이터를 발표했습니다.핵산 약물은 차세대 저분자 약물 및 항체 약물이 될 것으로 예상됩니다.세 번째로 큰 약물 유형입니다.
핵산 의약품 카테고리
핵산은 많은 뉴클레오티드의 중합에 의해 형성되는 생물학적 거대분자 화합물로, 생명의 가장 기본적인 물질 중 하나입니다.핵산 약물은 기능이 다른 다양한 올리고리보뉴클레오타이드(RNA) 또는 올리고데옥시리보뉴클레오타이드(DNA)로, 질병을 유발하는 표적 유전자나 표적 mRNA에 직접 작용해 유전자 수준에서 질병을 치료하는 역할을 한다.
▲DNA에서 RNA, 단백질로 합성되는 과정(이미지 출처: bing)
현재 주요 핵산 치료제는 ASO(antisense nucleic acid), siRNA(small interfering RNA), miRNA(microRNA), saRNA(small activating RNA), mRNA(messenger RNA), 앱타머(aptamer), 리보자임(ribozyme) 등이다., 항체핵산결합약물(ARC) 등
mRNA 외에도 최근에는 다른 핵산 약물의 연구 개발도 더 많은 관심을 받고 있습니다.2018년에는 세계 최초로 siRNA 의약품(파티시란)이 승인되었으며, LNP 전달 시스템을 사용한 최초의 핵산 의약품이었습니다.최근 몇 년 동안 핵산 의약품의 시장 속도도 빨라졌습니다.2018-2020년에만 4개의 siRNA 약물이 있으며 3개의 ASO 약물이 승인되었습니다(FDA 및 EMA).또한 압타머, miRNA 등의 분야도 임상 단계에 있는 약물이 많다.
핵산 약물의 장점과 과제
1980년대 이후 표적 기반 신약의 연구 개발이 점차 확대되어 수많은 신약이 발견되었습니다.기존 저분자 화학약품과 항체약물은 표적 단백질에 결합해 약리작용을 발휘한다.표적 단백질은 효소, 수용체, 이온 채널 등이 될 수 있습니다.
소분자 약물은 생산이 용이하고, 경구 투여가 용이하고, 약동학적 특성이 우수하고, 세포막 통과가 용이하다는 장점이 있지만, 개발은 표적의 약물화 가능성(및 표적 단백질이 적절한 주머니 구조 및 크기를 갖는지 여부)에 의해 영향을 받습니다., 깊이, 극성 등);Nature2018의 기사에 따르면 인간 게놈에 의해 암호화된 ~20,000개의 단백질 중 3,000개만이 의약품이 될 수 있으며 700개만이 해당 약물이 개발되었습니다(주로 작은 분자 화학 물질).
핵산의약품의 가장 큰 장점은 핵산의 염기서열만 바꾸면 다른 약물을 개발할 수 있다는 점이다.전통적인 단백질 수준에서 작동하는 약물과 비교하여 개발 프로세스는 간단하고 효율적이며 생물학적으로 특이합니다.게놈 DNA 수준의 치료와 비교하여 핵산 약물은 유전자 통합의 위험이 없으며 치료 시점에 더 유연합니다.치료가 필요하지 않으면 약물을 중단할 수 있습니다.
핵산 약물은 높은 특이성, 고효율 및 장기 효과와 같은 명백한 이점을 가지고 있습니다.그러나 많은 장점과 가속화된 개발로 인해 핵산 약물도 다양한 문제에 직면해 있습니다.
하나는 핵산 약물의 안정성을 높이고 면역원성을 감소시키는 RNA 변형입니다.
두 번째는 핵산 전달 과정에서 RNA의 안정성을 확보하기 위한 운반체와 핵산 약물이 표적 세포/표적 기관에 도달하기 위한 운반체 개발이다.
셋째는 약물전달체계의 개선이다.저용량으로 동일한 효과를 달성하기 위해 약물 전달 시스템을 개선하는 방법.
핵산 약물의 화학적 변형
외인성 핵산 약물이 체내에 들어와 제 역할을 하기 위해서는 수많은 장애물을 극복해야 한다.이러한 장애물은 핵산 의약품 개발에도 어려움을 초래했습니다.그러나 새로운 기술의 발달로 일부 문제는 화학적 변형으로 이미 해결되었습니다.그리고 전달 시스템 기술의 혁신은 핵산 약물 개발에 중요한 역할을 했습니다.
화학적 변형은 내인성 엔도뉴클레아제 및 엑소뉴클레아제에 의한 분해에 저항하는 RNA 약물의 능력을 향상시키고 약물의 효능을 크게 향상시킬 수 있습니다.siRNA 약물의 경우, 화학적 변형은 안티센스 가닥의 선택성을 향상시켜 비표적 RNAi 활성을 감소시키고 물리적 및 화학적 특성을 변경하여 전달 능력을 향상시킬 수 있습니다.
1. 설탕의 화학적 변형
핵산 약물 개발 초기 단계에서 많은 핵산 화합물이 시험관 내에서 우수한 생물학적 활성을 나타내었지만, 생체 내 활성은 크게 감소하거나 완전히 소실되었습니다.주된 이유는 변형되지 않은 핵산이 체내의 효소나 다른 내인성 물질에 의해 쉽게 분해되기 때문입니다.당의 화학적 변형은 주로 당의 2-위치 수산기(2'OH)가 메톡시(2'OMe), 불소(F) 또는 (2'MOE)로 변형되는 것을 포함합니다.이러한 수정은 활성 및 선택성을 성공적으로 증가시키고, 비표적 효과를 감소시키고, 부작용을 감소시킬 수 있습니다.
▲설탕의 화학적 변형(사진출처:참고4)
2. 인산 골격 변형
가장 일반적으로 사용되는 인산염 백본의 화학적 변형은 포스포로티오에이트입니다. 즉, 뉴클레오티드의 인산염 백본에 있는 비가교 산소가 황으로 대체됩니다(PS 변형).PS 변형은 뉴클레아제 분해에 저항하고 핵산 약물과 혈장 단백질의 상호작용을 향상시킬 수 있습니다.결합 능력, 신장 청소율 감소 및 반감기 증가.
▲phosphorothioate의 변형(사진 출처: 참고 4)
PS는 핵산과 표적 유전자의 친화력을 감소시킬 수 있지만 PS 변형은 더 소수성이고 안정적이므로 작은 핵산과 안티센스 핵산을 방해하는 데 여전히 중요한 변형입니다.
3. 리보스의 5원자 고리의 변형
리보스의 5원 고리의 변형은 가교된 핵산 잠금 핵산 BNA, 펩티드 핵산 PNA, 포스포로디아마이드 모르폴리노 올리고뉴클레오티드 PMO를 포함하는 3세대 화학적 변형이라고 하며, 이러한 변형은 핵산 약물의 뉴클레아제에 대한 내성, 개선된 친화성 및 특이성 등을 추가로 향상시킬 수 있습니다.
4. 기타 화학적 변형
핵산 약물의 다양한 요구에 부응하여 연구자들은 일반적으로 핵산 약물의 안정성을 높이기 위해 염기 및 뉴클레오티드 사슬을 변형 및 변형합니다.
지금까지 FDA에서 승인한 모든 RNA 표적 약물은 화학적 변형의 유용성을 지원하는 화학적으로 조작된 RNA 유사체입니다.특정 화학적 변형 범주에 대한 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드는 순서만 다르지만 모두 유사한 물리적 및 화학적 특성을 가지므로 공통의 약동학 및 생물학적 특성을 갖습니다.
핵산 약물의 전달 및 투여
화학적 변형에만 의존하는 핵산 약물은 여전히 혈액 순환에서 쉽게 분해되고, 표적 조직에 축적되기 쉽지 않으며, 표적 세포막을 효과적으로 침투하여 세포질 내 작용 부위에 도달하기가 쉽지 않습니다.따라서 전달체계의 힘이 필요하다.
현재 핵산 약물 벡터는 크게 바이러스 벡터와 비바이러스 벡터로 나뉜다.전자는 아데노바이러스 관련 바이러스(AAV), 렌티바이러스, 아데노바이러스 및 레트로바이러스 등을 포함한다. 이들은 지질 운반체, 소포 등을 포함한다.시판 약물의 관점에서 볼 때, 바이러스 벡터 및 지질 운반체는 mRNA 약물 전달에 더 성숙된 반면, 작은 핵산 약물은 더 많은 운반체 또는 리포솜 또는 GalNAc와 같은 기술 플랫폼을 사용합니다.
현재까지 거의 모든 승인된 핵산 약물을 포함한 대부분의 뉴클레오티드 요법은 눈, 척수 및 간과 같은 국소적으로 투여되었습니다.뉴클레오티드는 일반적으로 큰 친수성 폴리음이온이며 이러한 특성은 원형질막을 쉽게 통과할 수 없음을 의미합니다.동시에 올리고뉴클레오티드 기반 치료제는 일반적으로 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과할 수 없기 때문에 중추신경계(CNS)로의 전달이 핵산 약물의 다음 과제입니다.
핵산 서열 설계 및 핵산 변형이 현재 해당 분야 연구자들의 관심의 초점이라는 점은 주목할 가치가 있습니다.화학적 변형, 화학적으로 변형된 핵산, 비천연 핵산 서열 설계 또는 개량, 핵산 조성, 벡터 구축, 핵산 합성 방법 등. 기술 주제는 일반적으로 특허를 받을 수 있는 출원 주제입니다.
새로운 코로나 바이러스를 예로 들어 보겠습니다.그 RNA는 자연계에 자연 상태로 존재하는 물질이기 때문에 '신종 코로나바이러스의 RNA' 자체는 특허를 받을 수 없다.그러나 과학자가 신종 코로나바이러스로부터 기술적으로 알려지지 않은 RNA나 절편을 처음으로 분리하거나 추출해 적용(예를 들어 백신으로 변형)하면 법에 따라 핵산과 백신 모두 특허권을 부여받을 수 있다.또한 프라이머, 프로브, sgRNA, 벡터 등과 같이 신종 코로나바이러스 연구에서 인공적으로 합성한 핵산 분자는 모두 특허 대상입니다.
끝 맺는 말
기존 저분자 화학약품과 항체약물의 기전과 달리 핵산약은 단백질 이전의 유전적 수준까지 신약 발견을 확장할 수 있다.적응증의 지속적인 확장과 전달 및 변형 기술의 지속적인 개선으로 핵산 약물은 더 많은 질병 환자를 대중화하고 진정으로 저분자 화학 약물 및 항체 약물에 이어 또 다른 종류의 폭발적인 제품이 될 것으로 예상됩니다.
참조 자료:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;지혜선생님.“핵산의약품의 특허성 분석”
4. CICC: 핵산 약물, 때가 왔다
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게시 시간: 2021년 9월 24일
