분자 생물학 기술의 지속적인 발전으로 유전자 돌연변이와 결함 및 질병 간의 관계는 점점 더 깊이 이해되고 있습니다.핵산은 질병의 진단 및 치료에 응용할 수 있는 큰 잠재력 때문에 많은 관심을 끌었습니다.핵산 의약품은 질병 치료 기능을 가진 인공적으로 합성한 DNA나 RNA 단편을 말한다.이러한 약물은 질병 유발 표적 유전자 또는 질병 유발 표적 mRNA에 직접 작용할 수 있으며 유전자 수준에서 질병을 치료하는 역할을 할 수 있습니다.기존의 저분자 약물 및 항체 약물과 비교하여 핵산 약물은 뿌리에서 질병 유발 유전자의 발현을 조절할 수 있으며 "증상을 치료하고 근본 원인을 치료"하는 특성을 가지고 있습니다.핵산 약물은 또한 고효율, 낮은 독성 및 높은 특이성과 같은 명백한 이점을 가지고 있습니다.1998년 최초의 핵산 약물 포미비르센 나트륨이 출시된 이후 많은 핵산 약물이 임상 치료용으로 승인되었습니다.

현재 전 세계적으로 시판되고 있는 핵산 치료제는 안티센스 핵산(ASO), 작은 간섭 RNA(siRNA), 핵산 압타머 등이 주를 이룬다.핵산 앱타머(30개 뉴클레오티드를 초과할 수 있음)를 제외하고 핵산 약물은 일반적으로 올리고뉴클레오티드 약물로도 알려진 12~30개의 뉴클레오티드로 구성된 올리고뉴클레오티드입니다.또한, miRNA, 리보자임 및 데옥시리보자임은 다양한 질병의 치료에 큰 발전 가치를 보여주었습니다.핵산 약물은 오늘날 생물의학 연구 및 개발에서 가장 유망한 분야 중 하나가 되었습니다.

승인된 핵산 의약품의 예

안티센스 핵산

안티센스 기술은 왓슨-크릭(Watson-Crick) 염기 보완 원리에 기반한 신약 개발 기술로, 유기체가 인위적으로 합성하거나 합성한 특정 상보적 DNA 또는 RNA 단편을 이용해 표적 유전자의 발현을 특이적으로 조절한다.안티센스 핵산은 표적 RNA에 상보적인 염기서열을 가지고 있어 특이적으로 결합할 수 있다.안티센스 핵산은 일반적으로 안티센스 DNA, 안티센스 RNA 및 라이보자임을 포함한다.그 중 안티센스 DNA의 높은 안정성과 저렴한 비용의 특성으로 인해 안티센스 DNA는 현재 안티센스 핵산 약물의 연구 및 응용 분야에서 지배적인 위치를 차지하고 있습니다.

Fomivirsen 나트륨(상품명 Vitravene)은 Ionis Novartis에서 개발했습니다.1998년 8월 FDA는 면역 저하 환자(주로 AIDS 환자)의 거대세포 바이러스 망막염 치료용으로 승인했으며 시판되는 최초의 핵산 약물이 되었습니다.Fomivirsen은 특정 mRNA(IE2)에 결합하여 CMV의 부분적인 단백질 발현을 억제함으로써 바이러스 유전자의 발현을 조절하여 치료 효과를 달성합니다.그러나 환자 수를 크게 줄인 고효율 항레트로바이러스 치료제의 등장으로 노바티스는 2002년과 2006년 각각 유럽과 미국에서 포미비르센 제제의 시판허가를 취소해 시판이 중단됐다.

Mipomersen 나트륨(상표명 Kynamro)은 프랑스 회사인 Genzyme에서 ​​개발한 ASO 약물입니다.2013년 1월 FDA는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 치료제로 승인했다.Mipomersen은 ApoB-100mRNA에 결합하여 ApoB-100 단백질(apolipoprotein)의 발현을 억제함으로써 인간 저밀도 지단백 콜레스테롤, 저밀도 지단백 등의 지표를 현저하게 감소시켰으나 간 독성 등의 부작용으로 2012년 12월 13일 EMA에서도 해당 약물의 판매허가 신청을 기각하였다.

2016년 9월 뒤시엔느 근이영양증(DMD) 치료제로 Sarepta가 개발한 Eteplirsen(상품명 Exon 51)이 FDA의 승인을 받았습니다.DMD 환자는 신체 내 DMD 유전자의 돌연변이로 인해 기능성 항위축성 단백질을 정상적으로 발현할 수 없습니다.Eteplirsen은 단백질의 프리메신저 RNA(Pre-mRNA)의 엑손 51에 특이적으로 결합하여 엑손 51을 제거하고 일부 다운스트림 유전자의 정상적인 발현, 전사 및 번역을 복원하여 디스트로핀의 일부를 얻어 치료 효과를 달성합니다.

누시너센은 스핀라자가 척수성 근위축증 치료제로 개발한 ASO 약물로 2016년 12월 23일 FDA의 승인을 받았다. 2018년 테그세디가 성인 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증 치료제로 개발한 이노테센이 FDA의 승인을 받았다.2019년 뒤시엔느 근이영양증 치료제로 사렙타가 개발한 골로디르센(Golodirsen)이 FDA의 승인을 받았다.Eteplirsen과 같은 작용기전을 가지고 있으며 작용부위는 exon 53이 된다. 같은 해 Ionisand Akcea가 가족성 고킬로미크론혈증 치료제로 공동 개발한 Volanesorsen이 유럽의약품청(EMA)의 승인을 받았다.Volanesorsen은 apolipoprotein C-Ⅲ의 생성을 억제하여 중성 지방 대사를 조절하지만 혈소판 수치를 낮추는 부작용도 있습니다.

Defibrotide는 Jazz에서 개발한 플라스민 특성을 지닌 올리고뉴클레오티드 혼합물입니다.그것은 90% DNA 단일 가닥 DNA와 10% DNA 이중 가닥을 포함합니다.2013년 EMA의 승인을 받은 후 중증 간정맥 치료용으로 FDA의 승인을 받았습니다.폐쇄성 질환.Defibrotide는 플라스민의 활성을 증가시키고, 플라스미노겐 활성제를 증가시키며, 트롬보모듈린의 상향 조절을 촉진하고, 폰 빌레브란트 인자 및 플라스미노겐 활성제 억제제의 발현을 감소시켜 치료 효과를 달성할 수 있습니다.

siRNA     

siRNA는 표적 RNA를 절단하여 생성된 특정 길이와 서열을 가진 작은 RNA 조각입니다.이러한 siRNA는 표적 mRNA의 분해를 구체적으로 유도하고 유전자 침묵 효과를 달성할 수 있습니다.화학적 소분자 약물과 비교하여 siRNA 약물의 유전자 침묵 효과는 높은 특이성과 효율성을 가지고 있습니다.

2018년 8월 11일, 최초의 siRNA 약물 파티시란(상품명 온파트로)이 FDA의 승인을 받고 정식 출시되었습니다.이것은 RNA 간섭 기술의 개발 역사에서 주요 이정표 중 하나입니다.Patisiran은 Alnylam과 Sanofi의 자회사인 Genzyme이 공동 개발했습니다.유전성 티록신 매개 아밀로이드증 치료를 위한 siRNA 약물입니다.2019년에 givosiran(상품명 Givlaari)은 성인의 급성 간성 포르피린증 치료를 위한 두 번째 siRNA 약물로 FDA의 승인을 받았습니다.2020년에 Alnylam은 어린이와 성인 치료를 위한 1차 유형 I 약물을 개발했습니다.옥살루리아가 높은 Lumasiran은 FDA의 승인을 받았습니다.2020년 12월 성인 고콜레스테롤혈증 또는 혼합형 이상지질혈증 치료제로 노바티스와 앨나일람이 공동 개발한 인클리시란이 EMA의 승인을 받았다.

압타머

핵산 앱타머는 작은 유기 분자, DNA, RNA, 폴리펩타이드 또는 단백질과 같은 다양한 표적 분자에 높은 친화력과 특이성을 가지고 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드입니다.핵산 압타머는 항체와 비교하여 합성이 간단하고 비용이 저렴하며 표적이 광범위하다는 특징이 있으며 질병 진단, 치료 및 예방에 약물 적용 가능성이 더 넓습니다.

페갑타닙은 2004년 발리언트가 습성 노인성 황반변성 치료를 위해 개발한 최초의 핵산 압타머 약물로 FDA의 승인을 받았다. 이후 2006년 1월과 2008년 7월 EMA와 PMDA의 승인을 받아 시판됐다.Pegaptanib은 공간 구조와 혈관 내피 성장 인자의 조합을 통해 혈관신생을 억제하여 치료 효과를 달성합니다.그 이후로 유사한 약물인 Lucentis와의 경쟁에 직면했고 시장 점유율이 많이 떨어졌습니다.

핵산 의약품은 뛰어난 치료 효과와 짧은 개발 주기로 인해 임상 의약품 및 신약 시장의 핫스팟이 되었습니다.신흥 의약품으로서 기회에 직면하면서 동시에 도전에 직면합니다.외인성 특성으로 인해 핵산의 특이성, 안정성 및 효과적인 전달이 올리고뉴클레오티드가 고효능 핵산 약물이 될 수 있는지 여부를 판단하는 주요 기준이 되었습니다.비표적 효과는 항상 무시할 수 없는 핵산 약물의 핵심이었습니다.그러나 핵산 약물은 뿌리부터 질병 유발 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있으며 단일 염기 수준에서 서열 특이성을 달성할 수 있어 "근본 원인을 치료하고 증상을 치료한다"는 특성을 가지고 있습니다.점점 더 많은 질병의 다양성을 고려할 때 유전자 치료만이 영구적인 결과를 얻을 수 있습니다.관련 기술의 지속적인 개선, 완성도 및 진보로 안티센스 핵산, siRNA, 핵산 앱타머로 대표되는 핵산 의약품은 반드시 질병 치료 및 제약 산업에 새로운 물결을 일으킬 것입니다.

R참조:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.우리나라 핵산의약품 시장분석 및 대책[J].중국생물공학저널, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.시판 핵산 의약품의 약리학 연구 진행[J].중국 제약 저널, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] 왕 준, 왕 란, 루 지아전, 황 젠.시판 중인 핵산의약품[J]의 효능 및 연구 진행 상황 분석.중국 신약 저널, 2019, 28(18): 2217-2224.

저자 소개: 한약 연구 개발 직원인 Sha Luo는 현재 국내 대형 의약품 연구 개발 회사에서 일하고 있으며 새로운 한약 연구 개발에 전념하고 있습니다.

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